Продолжение знаменитой гангстерской игры. Действие разворачивается на юге Сан-Андреаса — штата, прототипом которого стала Южная Калифорния.

Одно из главных отличий игры от предыдущих частей — наличие сразу трех героев, между которыми можно будет переключаться прямо во время задания. Вместе этой троице предстоит выживать в жестоком криминальном мире Лос-Сантоса.